Entrevistamos a los tres investigadores ERC Startig Grant financiados en 2024 en la UCM sobre el impacto que esperan generar a través de sus proyectos y sobre su idoneidad para liderarlos.

Guillermo, en principio tu idea de proyecto tiene un gran potencial económico con impacto en muchas áreas industriales. ¿Qué potencialidades ves más claras a corto plazo? Y a largo plazo, ¿cuál sería más revolucionaria?

Guillermo: A corto plazo diría que el impacto puede estar en procesos catalíticos relevantes a nivel industrial. El ejemplo más claro es la producción de hidrógeno. Producir catalizadores que nos permitan producir hidrógeno a partir de agua tendría un impacto enorme. Sin embargo, en el plano disruptivo, creo que el proyecto tiene capacidad de impactar en muchos procesos de la industria química, que es importantísima a día de hoy: la producción de materiales, tejidos, alimentos, purificación de agua, etc. En torno al 80% de los procesos industriales químicos requieren el uso de catalizadores. Y los catalizadores muchas veces, no siempre, son nanomateriales en base a partículas metálicas.

Profesionalmente, me gustaría transformarme en un químico de catálisis heterogéneo. Mover mi laboratorio hacia la catálisis, desarrollo de nuevos catalizadores, y de ahí saltar a producir algún material de aplicación comercial. Tal vez el día de mañana crear una spin-off. La verdad es que me gusta mucho el campo y lo veo como una transición natural de la investigación que realizo.

Jorge, tu idea de proyecto es de ciencia básica (TRLs 1 – 3), si consigues describir el proceso de conformación de los condensados, ¿cómo impactaría o mejoraría nuestro conocimiento sobre las enfermedades neurodegenerativas?

Jorge: Te doy un ejemplo que quizá es la forma más fácil de explicarme en esta pregunta. Las interacciones moleculares son las que dan lugar a ciertas enfermedades neurodegenerativas y son cruciales a la hora de desarrollar terapias. Por ejemplo, hace como 15 años, uno de nuestros colaboradores vio cómo uno de los mecanismos subyacentes del Alzheimer es la manera en la que se propagan las fibras de amiloide que dan lugar a la enfermedad. No era la formación de la primera fibra, sino cómo iba generando una especie de nucleación de fibras a su alrededor. Es decir, la terapia no tenía por qué dirigirse a reducir el tiempo que tarda en formarse la primera fibra, sino a decelerar su expansión.

Este paso no era intuitivo, aunque según lo estoy contando puede parecerlo. Ese mecanismo de propagación, sobre el que ahora han desarrollado nuevos fármacos que están aprobados por diferentes agencias del medicamento, está revolucionando la terapia del Alzheimer. Todo esto gracias a un estudio de ciencia muy fundamental.

A nosotros nos gustaría contribuir desde lo computacional a entender esos mecanismos bioquímicos e intentar proponer qué tipo de interacciones están teniendo lugar. Mostrar en qué tipo de dominios de la secuencia de interacciones moleculares tendríamos que focalizarnos a la hora de pensar en las terapias. Un elemento clave es la capacidad, cada vez mayor, de las técnicas computacionales, para hacer este tipo de predicciones. Los modelos se vuelven, por lo tanto, más fiables. intentarla idea es ayudar a nuestros colegas experimentales a tener esa visión más molecular y poder aprender de los mecanismos de las enfermedades neurodegenerativas de las que aún se desconoce mucho.

Desde otras áreas de conocimiento (p.e farmacología), ¿existen otros enfoques o intentos de interferir en los condensados?

Jorge: Desde la industria farmacéutica y la academia se está intentando entender mejor cómo funcionan los condensados. Creando anticuerpos y nanocuerpos que intentan bloquear las interacciones dañinas, que actúan como chaperonas Es decir, proteínas que se encargan de intentar desensamblar las estructuras que no son biológicamente funcionales. Está habiendo mucha inversión sobre este aspecto.

Por ejemplo, la empresa Bayer son colaboradores de nuestro grupo de investigación y nos han financiado algunos proyectos. No sólo para cuestiones de medicamentos y terapia, sino también para herbicidas. Hay una proteína en las plantas que forma los condensados fundamentales para su función biológica. El reto es diseñar una molécula que pueda atravesar la membrana de las células para llegar al target de esa proteína, qué interacciones tiene que tener para hacer un match con la región que fomenta la formación de condensados que permite su función celular. Un herbicida basado en condensados o RNA se adhiere a la proteína y genera unas interacciones diferentes que desestabilizan a la planta.

En el caso del herbicida, el reto es cómo destruir un condensado. En el proyecto financiado por ERC, el reto es cómo mantener las propiedades funcionales del condensado. Entender cómo se transiciona de la función biológica a la patológica. Qué ocurre, qué condiciones lo fomentan, qué especies son las más involucradas en esa transición. Entender todo esto es lo que te da un punto de anclaje para decidir qué moléculas o qué RNA se puede utilizar en una nueva terapia.

Preguntas clásicas y finales: ¿Por qué nadie había planteado esta idea de proyecto? ¿Por qué eres el investigador más adecuado para resolver esta problemática y superar los límites del conocimiento actual?

Miguel: La razón de que no se hubiese planteado previamente lo que yo propongo, que es investigar la resiliencia en ecosistemas con umbrales de aridez altos; es probablemente que no se conocían esos umbrales. Eso me lleva a responder la segunda pregunta muy rápido, ¿porque creo soy la persona más indicada? Básicamente porque yo descubrí esos umbrales.

La verdad es que he tenido un poco de suerte jugando con estas ideas de la física dentro de la ecología, pudiendo descubrir algo que se intuía. La verdad es que no lo inventé yo, pero todavía no tenían un nombre o no se habían identificado tan claramente esos umbrales. Ahora que estos umbrales de aridez se han identificado claramente, es el momento de preguntarnos ¿Qué es lo más importante que debemos saber sobre estos umbrales?

Era el momento de darle otra vuelta a la idea hasta encontrar un enfoque innovador. Me di cuenta que este enfoque tenía que ser sobre la resiliencia. No importa tanto el por qué las cosas se fastidian en ese punto límite de aridez, sino saber cómo se comporta el ecosistema para que no se fastidie. Es decir, qué hace que los ecosistemas sean resilientes y no colapsen bajo esas condiciones de humedad.

Jorge: Mi proyecto se ubica en un campo muy joven. De hecho, la simulación conecta con el tema de los condensados en 2018, de manera muy reciente. Nosotros en 2022 desarrollamos un algoritmo que hace las primeras simulaciones fuera del equilibrio para emular la formación de fibras.

En ese sentido, creo que lo que estamos haciendo es pionero en generar las primeras simulaciones a una escala de tamaño razonablemente grande, donde se pueda ver qué está pasando con el apilamiento de estas fibras patológicas en los condensados. Por lo tanto, era muy interesante resolver un problema que limitaba el campo. El problema era que había unos modelos de proteínas que estaban desarrollándose, pero no había un modelo de RNA válido. De hecho, en el 2022 se vio que estos condensados, que se creía que fundamentalmente eran la proteína, eran el RNA.

En resumen, no había modelo de RNA para realizar simulaciones computacionales y nosotros teníamos un modelo de proteínas que era muy pionero. Si mezclamos las dos cosas, tendremos probablemente casi todos los ingredientes para estudiar un modelo de RNA a nivel computacional que pudiera resolver una de las limitaciones del campo. Es decir, era el momento oportuno en el desarrollo del campo y probablemente era la persona más idónea, dado que había sido uno de los desarrolladores de estos modelos previos del algoritmo.

Guillermo: En mi caso, estamos combinando la síntesis de nanomateriales con métodos de química húmeda y el uso de láseres pulsados para modificar esos procesos fisicoquímicos. El proyecto no es sencillo. Necesitas unas instalaciones potentes con unos láseres de alta energía y todo el conocimiento que conlleva sintetizar materiales por estas rutas.

Como hice mi tesis en un laboratorio que lleva muchísimos años trabajando en desarrollar nuevos métodos de química húmeda para nanopartículas, eso me dio el conocimiento necesario y también la oportunidad de acceder a los láseres que tenemos en la universidad. Inicialmente lo hicimos en sistemas muy sencillos, en partículas de oro. No es que fuéramos los pioneros, pero creo que sí fuimos los primeros en hacerlo sabiendo lo complejo que es la parte húmeda del sistema. Los investigadores que lo habían hecho previamente eran físicos sin tantos conocimientos en la parte química. Eso es lo que a mí me permite tener esta visión un poco global de la idea, la combinación de láseres con química.  

Las pruebas que he venido haciendo previamente las realizaba en sistemas extremadamente sencillos, normalmente con esferas en agua. Ahora propongo jugar con la parte que involucra los ligandos de superficie, que es algo fundamental en la química de nanopartículas. Se estaba dejando de lado una parte importantísima de este sistema, que no estaba siendo explotada, y es un poco lo que yo he querido poner en valor en el proyecto. Aprovechar todo este conocimiento generado en los últimos 20 años de gente que no ha trabajado con láser, que solo ha trabajado con nanopartículas.

El proyecto utiliza lo que se sabe de la interacción de partículas con láseres para la producción de sistemas fuera del equilibrio. Sistemas metaestables que no se pueden obtener por otros medios. Son sistemas donde puedes tener una distribución de elementos que no puedes obtener de manera aislada únicamente con láseres o con la química tradicional de nanopartículas. Yo, justamente por mi experiencia investigadora, he trabajado en esas dos ramas de conocimiento. Creo que eso es lo que me da la capacidad para llevar a cabo este proyecto.